长期以来，药品价格虚高问题严重，患者医药费用负担沉重。为引导药品价格回归合理水平，切实减轻患者负担，２０１８　年以来，国家医保局已经开展了　８　批国家组织药品集采，涉及　３３３　种药品，全国共使用超　２１６０　亿片／支。

一致性评价是国际「金标准」。为确保中选药品质量，国家组织药品集采以通过仿制药质量和疗效一致性评价为门槛，要求仿制药与原研药或参比试剂实现生物等效。由此，大量中选仿制药进入临床，降低了患者负担，提升仿制药替代率。

同时，也存在部分医务人员和患者仍对仿制药的临床疗效和安全性缺乏信心，尤其是对中选仿制药降价后能否保证质量存在顾虑，也有人提出「一致性评价不等于临床等效性」的说法。

为进一步验证中选仿制药疗效，国际国内近年来也开展了真实世界研究。此类研究的数据来自真实的临床环境，反映在实际诊疗过程中和实际环境条件下患者健康状况变化，更客观地评价药品临床有效性和安全性。

因此，作为一种上市后再评价，真实世界研究是上市前临床研究和随机对照试验所不能代替的，不仅可以支持政府决策，还有助于打消医生和患者对中选仿制药的质疑。

２０１８年到２０２１年，宣武医院联合北京市　２０　余家医疗机构对第一批集采的　１４　个中选药品开展了真实世界研究（ＶＧＲＥＳ），结果表明中选仿制药与原研药在临床有效性和安全性上无统计学差异。２０２１　年　６　月起，受国家医保局委托，宣武医院再次牵头对第二、三批国家组织集采的２３个代表性品种，开展第二期临床疗效和安全性真实世界研究（ＶＧＲＥＳ　２）。

经过　２　年的研究，评价了　３８　个厂牌的中选仿制药。２０２３年１０月１７日，在「第二、三批国家组织集采中选仿制药临床疗效和安全性真实世界研究结果」新闻发布会上，国家医保局专家组发布了重要研究成果。此次研究评价的　２３　个药品涉及抗感染、抗肿瘤、代谢及内分泌、神经精神、心脑血管、消化系统抑酸等　６　大领域，研究成果是：集采中选仿制药的临床疗效和安全性与原研药相当。

该研究报告的结论提到，倾向性评分匹配消除了部分混杂偏倚，研究结果可信度较高。同时本研究也存在一些局限性：个别药品的疗效及安全性缺乏评价指标或无法获取；电子病历记录不完整可能造成某些结局指标发生率的低估；部分随访结果可能存在患者的回忆偏倚；部分药品的研究为单中心研究，研究结果外推时需要注意。

研究课题组组长、首都医科大学宣武医院药学部主任张兰在接受健康界采访时表示，与上期研究相比，参与本次第二期研究的医疗机构不再局限于北京医院，而是覆盖了全国１６个省市２９家医疗中心１４万份患者病例资料，数据收集时间范围长，大多为带量采购实施前后一年及以上，样本量较大。

（参与真实世界研究的２９个医疗机构分别是：首都医科大学宣武医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京大学第一医院、北京大学人民医院、北京大学肿瘤医院、北京安定医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、首都医科大学附属安贞医院、天津医科大学总医院、山西医科大学附属第二医院、内蒙古自治区人民医院、大连医科大学附属第一医院、吉林大学白求恩医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、复旦大学附属华山医院、上海交通大学附属瑞金医院、苏州大学附属第一医院、中国科学技术大学附属第一医院、皖南医学院第一附属医院、青岛大学附属医院、河南省人民医院、珠海市人民医院、广东省人民医院、南部战区总医院、江门市中心医院、中山市人民医院、云南省肿瘤医院、西安交通大学附属第一医院、青海省人民医院。）

此外，本次第二期研究多是采用多中心研究，更加全面客观。据张兰介绍，未来将继续对后续批次集采中选仿制药开展真实世界评价，为临床用药提供循证支撑。

据健康界了解，２０２３年９月，国家医保局针对第四、五批国家组织集采药品，联合国内多家区域性医疗中心，启动了第三期临床疗效和安全性真实世界研究（ＶＧＲＥＳ　３）。张兰提到，在第三期研究中，课题组继续纳入第一批集采药物中的阿托伐他汀。

关于舆论关心比较多的集采仿制药和进口药出现质量风险的情况，国家医保局课题组专家在发布会上作了回应。从中选产品质量检出情况来看，内资药品被药监部门通报存在质量风险的比例明显低于进口药。集采以来，１３２７　个中选的国产仿制药产品中，有　２　个产品被通报存在质量风险，在　６０　个进口药产品中，则有　４　个产品出现了被通报存在质量风险，其中有　３　个还是原研药。

「事实说明，没有必要盲目迷信进口原研药。」专家表示，在全球化过程中，一些原研药本身也是国际化生产，原料生产、制剂生产、包装线都在不同国家。有的原研药企业在原产国或境外代工厂存在监督不到位的情况。

据介绍，前期，药监部门通过对集采中选外资原研药开展境外飞检发现，有的药品存在生产过程无菌控制不到位问题，有的未按照相关标准进行物质和微生物限度检查、在微生物污染风险防控等方面存在不足，均不符合我国药品生产质量管理的基本要求，被依法暂停进口、销售和使用。

　仅凭个案得出「仿制药不行」的结论

是盲目的、具有误导性的

「有人担心仿制药‘一致性评价’会成为‘一次性评价’。有些自媒体为了获得流量，进行误导性报道。比如，有的自媒体报道：‘原研药和仿制药有效成分的纯度有差别，一个可能是８０－９０％，另一个只能做到　３０－４０％’。这种报道是完全不负责任。」张兰在发布会上介绍道，我国仿制药一致性评价的一项重要内容就是药学等效性评价，药学等效性要求仿制药必须与原研药具有一样的药物活性成分、含量、给药途径、剂型，并符合药品质量标准。

张兰表示，通过一致性评价并不是药品质量的「护身符」或「通行证」。通过一致性评价之后，监管部门仍会对药品的生产、流通、使用进行全链条质量监管。例如，在生产环节，从原料选取到生产过程等均有一套完整的质量控制和监管体系，就算仅是药品原料供应商的更换都需要向药监部门报备，来保证药品质量的稳定。

同时，药品监管不仅是对结果的监管，也是对过程的监管，如监管部门要求：确保生产工艺与批准工艺一致，确保销售的各批次药品与申报样品质量一致，确保对上市药品进行持续研究，及时报告不良反应。

少数人担心的一致性评价变一次性评价，有关部门在制度设计中已经提前考量，设置了一整套保障措施。张兰指出，药监部门前期也做了新闻发布，要求地方每年完成对辖区内企业生产的国家组织药品集采中选品种、国家基本药物制剂品种、通过仿制药质量和疗效一致性评价品种的生产环节全覆盖抽检。

由此可见，我国药监部门对通过一致性评价的药品有全面、持续的严格质量监管，确保药品的质量安全，仿制药一致性评价一定不会成为「一次性评价」。

当被问到「一些患者感受集采中选仿制药的疗效不佳」时，张兰解释道，首先需要注意的是，任何药品（无论是原研药还是仿制药）的有效性都是概率性的。如本研究中大样本分析显示，盐酸二甲双胍片原研药与仿制药的血糖达标率均在８０％左右，在统计上无差异。

这也说明了不论是原研药还是仿制药，该药在个体治疗中都有约２０％的患者的疗效不佳的，患者需采用其他治疗手段或药物。

张兰表示，在一个大群体中，有一部分病人用某种降糖药时会出现疗效不佳的情况，原研药和仿制药中都会存在此情况。

单独将仿制药效果不佳的病例选出，并进行针对性描述，就得出仿制药疗效不好的结论，这显然是不科学的，也是不公平的。具体来说，患者疗效存在个体差异，如疾病发展阶段、基础疾病、合并其他用药、基因及代谢多样性等因素都会影响治疗结局。

「所以，仅凭个案得出‘仿制药不行’的结论是盲目的、具有误导性的，就像大家熟悉的‘幸存者偏差’，只有用药不好的才会反映，用药好的就不说。」张兰解释道，只有通过一定规模人群的对照研究，才能得出科学的结论。

某些原研药高价是因为营销费用虚高

呼吁原研企业在定价上公平对待中国

有报告称，不少跨国药企的药品在中国市场的售价明显高于其他国家。

「根据近期对前七批集采的　１５０　个未中选原研药的价格做了分析。集采前，高达７３％的原研药在中国的价格高于国际中位价，集采后，受中选仿制药降价影响，原研药价格有所下降，但仍有６９％未中选的原研药在中国的价格高于国际中位价。」中国药科大学国际医药商学院院长常峰在发布会上就此作了解读。

集采药品均是已过专li期的药品，原研药已在专li期内通过维持高价获得了可观利润，回收了研发成本。因此，常峰认为，「原研药过了专li期仍要维持高价，这是不合理的」。

常峰介绍道，相关部门也在调查中发现，一些进口原研药通过在境内或境外加设经销环节，人为做高中国市场售价，部分药品一次加价８０％－２８０％不等，价高部分用于不规范的营销行为。

也就是说，患者认为高价购买的原研药是「一分价钱一分货」，但事实上，某些药的高价中有相当一部分是虚高的营销费用。

在此，专家呼吁医务人员和患者理性看待原研药的质量和经济性问题，同时呼吁原研企业在产品供给和定价上公平看待中国市场，确保产品质量，及时调整定价策略，以与中国市场规模相匹配的适宜价格开拓中国市场。

国家医疗保障局价格招采专家组组长章明在发布会上表示：在现行的集采模式下，中选产品按合同规定的约定采购量直销医院，既往包含在药品价格中的销售费用、市场推广费用等「水分」被挤掉了，因此中选产品可以在不损害企业正常利润的情况下降价。

据章明介绍，某款集采中选产品近期单价从　１．１１　元降至　０．５９　元，降幅超　４０％，让生产企业从带金销售的无序竞争中解放出来，将竞争重点转向药品研发，对中国医药产业是有积极意义的。

一些集采中选仿制药

不仅安全性与原研药相当

且有效性指标更优

发布会上，张兰对此次研究评价的　２３　个药品逐一作了介绍。

具体来看，纳入本次评价的抗感染类药品共　７　种，采用细菌清除、临床症状和体征改善率、临床用药情况等指标来评价有效性，用不良反应发生率及应对不良反应的措施等评价安全性。结果显示，头孢地尼、头孢克洛、阿奇霉素、利奈唑胺、莫西沙星等５个口服抗感染类药品，仿制药与原研药临床疗效和安全性无统计学差异。

纳入本次评价的抗肿瘤药品共　６　种，采用无病生存期、５　年无病生存率、复发率和转移率、治疗缓解率、肿瘤标志物水平等指标评价有效性，用药品不良反应发生率等评价安全性。替吉奥、阿扎胞苷、阿比特龙、来曲唑、阿那曲唑５　个仿制药与原研药的临床疗效和安全性相当，作为一种常用化疗药，卡培他滨仿制药的治疗缓解率比原研药更高（５０％　ｖｓ　３０％），统计学差异显著。

纳入本次评价的代谢病药品共　４　种，包括　３　个降糖药（二甲双胍、格列美脲、维格列汀）和１　个降尿酸药（非布司他）。关于降糖药，采用糖化血红蛋白、空腹血糖达标率等指标评价临床有效性，用肝肾功能异常发生率、低血糖事件发生率等来评价安全性；关于降尿酸药，则采用血液尿酸控制水平来评价临床有效性，用不良反应发生率评价安全性。其中，二甲双胍、维格列汀、非布司他的中选仿制药与原研药临床疗效和安全性无统计学差异。

有　４　个厂牌的格列美脲仿制药参加评价，其中　３　个厂牌的仿制药疗效和安全性与原研药相当，另有　１　个厂牌的仿制药，不仅安全性与原研药相当，且降糖效果评价指标中，糖化血红蛋白＜７％达标率显著高于原研药（６１．７％　ｖｓ　４２％）。

纳入评价的心脑血管药品共　３　种，包括　２　个抗凝药（阿哌沙班、替格瑞洛）和１　个降压药（缬沙坦）。关于抗凝药，从静脉栓塞发生率、凝血功能、血小板聚集率、心梗脑卒中事件发生率等方面来评价临床有效性，用出血事件发生率等指标评价其安全性；降血压药则通过心、肾器官保护效应评价临床有效性。结果显示，以上３个药品的仿制药与原研药临床疗效和安全性均无统计学差异。

纳入本次评价的精神类药品共　２　种，包括舍曲林、左乙拉西坦注射用浓溶液，采用预防和治疗癫痫有效率、血药浓度等指标评价临床有效性，用肝肾功能情况、换药率等指标评价安全性，结果显示　２　个药品的仿制药与原研药临床疗效和安全性均无统计学差异。

纳入本次评价的消化系统治疗药品　１　种，为奥美拉唑，是大家常说治「胃病」药，从用药天数、换药率、剂量上调率方面评价其临床有效性，结果显示，仿制药组与原研药组临床疗效相当，且两组在研究期间均未监测到不良反应。

不过，健康界注意到，在纳入评价的２３个药品中，莫西沙星注射液、氟康唑胶囊　２　个抗感染类药品的结果需进一步说明。

研究对　２　个厂牌的莫西沙星注射液仿制药进行了评价，其中Ａ　厂牌的仿制药疗效和安全性与原研相当；Ｂ　厂牌的仿制药在　４　个中心开展研究，３　个中心的结果显示该仿制药与原研药的疗效和安全性无统计学差异，另有一个中心的结果显示，Ｂ　厂牌仿制药的疗效与原研药相当，但仿制药组的皮疹、瘙痒等轻微不良反应发生率高于原研药（７．３％　ｖｓ　２．６％）。

健康界注意到，用于治疗前列腺癌的醋酸阿比特龙片也出现了４例不良反应个案。

研究发现，总体来看，阿比特龙仿制药组不良反应发生率与原研药组相比无统计学差异。但在本研究中出现了４例３级以上不良反应患者，其中原研药组３例（１例肝功能损害、１例重度低钾、１例重度高血压），仿制药组１例（１例肝功能损害）。

此外，研究发现，氟康唑胶囊仿制药和原研药的疗程天数均在临床指南推荐范围内，但仿制药的疗程比原研药长（３２－３５　天　ｖｓ　１４－１５天）。根据指南推荐和患者的感染部位，本研究中氟康唑口服常释剂型治疗真菌感染的理论疗程平均值约为　６０　天，氟康唑仿制药在临床指南推荐范围内用药天数更长，提示其依从性更好。

根据本研究结果，总体上可得出结论：集采中选仿制药的临床疗效和安全性与原研药相当。

采用哪些指标

评价药品临床疗效和安全性？

本研究如何做到科学严谨？张兰在发布会上解释道：

一是采用集采中选仿制药与原研药直接对照。

通过病历数据，观察仿制药组和原研药组的患者在集采中选结果实施前、后一年及更长时间内的健康状况，这种设计既可以比较仿制药组与原研药组的差别，又可以比较集采前后仿制药组的变化。

二是收集大样本临床病例数据。

本研究约包含１４　万病例，主要信息包括诊断、处方、检查检验结果等。

三是选择针对性观察指标。

根据每个药品的适应症、药理特性等，多维度选取临床疗效和安全性评价指标，以反映药品真实情况。

四是有效控制混杂因素。

分析过程中，采用统计学方法平衡组间差异，如年龄、性别、疾病严重程度等方面的组间差异，提升仿制药和原研药两组数据的可比性。

课题组成员、皖南医学院第一附属医院药学部主任栾家杰在介绍本研究是如何根据药品治疗目标和药理特性，有针对性地选取临床指标时，以口服降糖药物的临床疗效评价为例：其采用给药前及给药后３　个月，空腹血糖降幅、糖化血红蛋白降幅和糖化血红蛋白＜７％达标率等直接的结局指标；安全性方面包括常规的肝、肾功能指标，以及低血糖事件发生率等指标。

抗菌药物的评价中，采用临床症状和体征改善率、体温控制率、细菌清除率以及白细胞、中性粒细胞下降率等指标直接反映临床疗效，还采用用药剂量、用药疗程、用药频度、合并用药情况、患者依从性等指标间接反映药品疗效。

另外，通过观察用药后胸闷、恶心、呕吐、皮疹等不良反应发生情况以及肝肾功能变化、胃肠道反应等指标反映安全性。

抗肿瘤药物的评价遵循国际肿瘤患者结局指标评价标准，选取特异性血清标志物水平、反映肿瘤缩小情况的客观缓解率、无病生存期、复发率和转移率等指标反映药品疗效。安全性方面，包括化疗常见不良反应以及因严重不良事件导致的停药率等指标。

栾家杰介绍道，这些指标既是反映疗效的直接指标，也是医生诊疗行为的重要依据，也是患者关注和熟知的指标，例如糖尿病患者关注空腹血糖，肿瘤患者关注复发率和转移率。

由此可见，质优价廉，已成为中国仿制药产业升级的核心竞争力。国际对中国仿制药的质量认可度也在增强。据报道，２０１０年至２０１４年，我国药企年均在美国获批仿制药注册的数量仅为　２０　个左右。在国家药品集采进入常态化之后，２０２０年中国药企在美国获得８０余个仿制药注册批文。

随着国家药品集采覆盖医院常用品种，主动淘汰临床效果差、未过评的品种，国内仿制药将如何实现高质量替代，我国又将如何实现从仿制药大国向仿制药强国的转型？

（文章来源于互联网）