尽管嵌合抗原受体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）细胞疗法已被证明具有治疗Ｂ细胞恶性肿瘤的高应答率和持久的疾病控制能力。然而，在实体瘤的情况下，ＣＡＲ－Ｔ细胞显示出有限的功效，这部分归因于ＣＡＲ信号传导的固有缺陷。但是具体机制并不清楚。

基于此，来自清华大学免疫学研究所林欣教授团队带领团队，构建了一个双链嵌合受体，称为合成Ｔ细胞受体（ＴＣＲ）和抗原受体（ＳＴＡＲ），它结合了抗体的抗原识别结构域和参与内源ＣＤ３信号传导机制的ＴＣＲ恒定区。在无抗原条件下，ＳＴＡＲ不会触发强直信号，据报道这种信号会导致传统ＣＡＲ－Ｔ细胞衰竭。受到抗原刺激后，ＳＴＡＲ会介导强而敏感的ＴＣＲ样信号传导，与传统的２８ｚＣＡＲ－Ｔ细胞相比，Ａβ和ＳＴＡＲ－Ｔ细胞对功能障碍的敏感性更小，并且增殖效果更好。相关研究成果在以“Ｃｈｉｍｅｒｉｃ　ＳＴＡＲ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｕｓｉｎｇ　ＴＣＲ　ｍａｃｈｉｎｅｒｙ　ｍｅｄｉａｔｅ　ｒｏｂｕｓｔ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ”为题在线发表在《Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　》杂志上。

研究人员使用了临床相关的同系鼠ＣＤ１９　＋前Ｂ细胞ＡＬＬ模型，其导致在免疫活性小鼠中迅速致死性，可以通过用第二代ＣＡＲ转导的Ｔ细胞根除，该第二代ＣＡＲ具有靶向鼠ＣＤ１９的ＣＤ２８共刺激域。用该鼠ＣＤ１９　ＣＡＲ转导的纯化ＣＤ４　＋和ＣＤ８　＋　Ｔ细胞（分别为ＣＡＲ４和ＣＡＲ８细胞）在体外表现出对ＣＤ１９　＋　ＡＬＬ的等效细胞毒性。与ＣＤ１９　＋　ＡＬＬ体外共培养后，ＣＡＲ４细胞产生明显更多的干扰素－γ（ＩＦＮ－γ）（Ｐ　＝　０．００１４），白介素－２（ＩＬ－２）（Ｐ　＜０．０００１），肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－　α）（Ｐ　＜０．０００１），ＩＬ－６（Ｐ　＜０．０００１）和ＩＬ－４（Ｐ　＜０．０００１）。相反，ＣＡＲ８细胞产生更高水平的免疫抑制细胞因子ＩＬ－１０（Ｐ　＜０．０００１）。

为了确定内源性ＴＣＲ信号的上ＣＡＲ的Ｔ细胞在体内的功效的影响，研究人员继续转移ＨＹ－特定ＣＡＲ４和ＣＡＲ８细胞从供体为白血病轴承雄性（ＨＹ　＋）和雌性（ＨＹ　－　）小鼠。ＨＹ特异性ＣＡＲ４细胞可在女性和男性接受者中根除白血病，存活期超过１００天。相比之下，ＨＹ特异性ＣＡＲ８细胞可清除女性受体中的白血病，但相对于ＨＹ　＋受体中的模拟（活化和未转导）Ｔ细胞，无法延长生存期。在第７天，接受ＨＹ特异性ＣＡＲ８细胞治疗的男性接受者中确认到进行性ＣＤ１９　＋白血病和第１４天。总之，这些数据表明，ＣＡＲ　Ｔ细胞保留了通过内源性ＴＣＲ对抗原作出反应的能力，但通过ＴＣＲ进行的信号传导削弱了ＣＡＲ８细胞在体内消除白血病的能力，从而暴露了ＣＡＲ４和ＣＡＲ８细胞之间固有的生物学差异。

接下来，研究人员测量了ＴＣＲ抗原对ＣＡＲ４和ＣＡＲ８细胞扩增的影响。增强ＨＹ－特定ＣＡＲ４膨胀主要出现在白血病承载ＨＹ　＋相比ＨＹ接收者－接收者，而ＴＣＲ抗原的存在导致ＨＹ－特定ＣＡＲ８细胞的百分比降低的膨胀。此外，ＨＹ－特定ＣＡＲ８细胞ＨＹ包含显著更高量裂解的ｃａｓｐａｓｅ　３／７　＋接受者相比ＨＹ　－收件人（Ｐ　＜０．０００１）。相反，添加了ＴＣＲ信号后，ＨＹ特异性ＣＡＲ４细胞中裂解的半胱天冬酶３／７没有变化。这些结果表明，同时的ＣＡＲ和ＴＣＲ刺激会通过增加凋亡来限制ＣＡＲ８细胞的扩增。

最后，研究人员评估了在ＴＣＲ刺激下，力竭是否有助于ＣＡＲ８细胞清除不良的白血病。在患有白血病的女性受体中，与内源性Ｔ细胞（ＣＤ４５．１　＋）相比，ＨＹ特异性ＣＡＲ４和ＣＡＲ８细胞在ＣＡＲ刺激后表达更高水平的ＰＤ－１和ＬＡＧ３　。雄性受体小鼠中ＴＣＲ抗原的存在并未进一步增加ＨＹ特异性ＣＡＲ４细胞上ＰＤ－１或ＬＡＧ３的水平。然而，ＴＣＲ和ＣＡＲ抗原的存在驱使在同一只小鼠中ＨＹ特异性ＣＡＲ８上ＰＤ－１和ＬＡＧ３的表达增加。总体而言，这些结果表明，定量和定性缺陷都可能在同时通过ＴＣＲ刺激时在消除白血病中导致ＣＡＲ８细胞衰竭。

综上所述，ＳＴＡＲ－Ｔ细胞显示出比ＣＡＲ－Ｔ细胞更高的抗原敏感性，具有降低临床使用中抗原损失引起的肿瘤复发风险的潜力。在多个实体瘤模型中，ＳＴＡＲ－Ｔ细胞明显胜过ＢＢｚＣＡＲ－Ｔ细胞，并且对２８ｚＣＡＲ－Ｔ细胞产生更好或相等的抗肿瘤作用，而不会引起明显的毒性。具有天然ＴＣＲ样信号传导赋予的这些有利特征，ＳＴＡＲ－Ｔ细胞可在治疗难治性实体瘤中提供临床益处。

参考文献

１、Ｌｉｕ，　Ｙｕｅ　ｅｔ　ａｌ．　“Ｃｈｉｍｅｒｉｃ　ＳＴＡＲ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｕｓｉｎｇ　ＴＣＲ　ｍａｃｈｉｎｅｒｙ　ｍｅｄｉａｔｅ　ｒｏｂｕｓｔ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ．”　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｖｏｌ．　１３，５８６　（２０２１）：　ｅａｂｂ５１９１．　ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａｂｂ５１９１

２、Ｙａｎｇ，　Ｙｉｎｍｅｎｇ　ｅｔ　ａｌ．　“ＴＣＲ　ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ　ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ　ａｆｆｅｃｔｓ　ＣＤ８　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ＣＤ４　ＣＡＲ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｅｘｐａｎｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｌｅｕｋｅｍｉｃ　ｃｌｅａｒａｎｃｅ．”　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｖｏｌ．　９，４１７　（２０１７）：　ｅａａｇ１２０９．　ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａｇ１２０９

３、Ｂｌａｅｓｃｈｋｅ，　Ｆｒａｎｚｉｓｋａ　ｅｔ　ａｌ．　“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｍｅｍｏｒｙ　ａｎｄ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｍｅｍｏｒｙ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ　ｉｎ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ＣＤ４＋　ａｎｄ　ＣＤ８＋　ＣＡＲ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｉｎ　ａｎ　ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｇｏｏｄ　ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＣＤ１９＋　ａｃｕｔｅ　ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ．”　Ｃａｎｃｅｒ　ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　：　ＣＩＩ　ｖｏｌ．　６７，７　（２０１８）：　１０５３－１０６６．　ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２６２－０１８－２１５５－７

来源：医学论坛网