自从２０１７年首款ＣＡＲ－Ｔ疗法获批以来，已经有六款ＣＡＲ－Ｔ产品得到了ＦＤＡ的认可，均以ＣＤ１９或ＢＣＭＡ为靶点。这些产品已获得１４项针对不同血液系统恶性肿瘤的批准，其中一些产品已转向早期治疗，扩大了目标人群。

但Ｉｏｖａｎｃｅ的非转基因肿瘤浸润淋巴细胞（ＴＩＬ）疗法ｌｉｆｉｌｅｕｃｅｌ（Ａｍｔａｇｖｉ）　今年２月获批，成为首个获得ＦＤＡ批准的实体瘤（转移性黑色素瘤）细胞疗法产品，或许昭示着ＣＡＲ－Ｔ未来恩泽实体瘤患者的前景。

近日，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员报告了使用ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法治疗实体肿瘤（胶质母细胞瘤）的初步结果，也证明ＣＡＲ－Ｔ在实体瘤领域的治疗潜力。

ＣＡＲ－Ｔ临床现状

去年ＣＡＲ－Ｔ的临床研究数量相对２０２２年有了１５％的下降，但仍然是肿瘤学细胞和基因疗法最大的组成部分（图１）。

图１．　肿瘤学细胞基因疗法模态逐年分布图

全球正在进行的临床试验超过１０００项，用于测试多种不同癌症类型的新疗法和其它不同疗法。根据发表在Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ上的报道，从１９８６年有记录以来直到２０２４年３月，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ的免疫肿瘤学情报数据库中登记了５６３９项干预性癌症细胞疗法临床试验，　２３０６项正在进行中有９６项是在测试已经获批的ＣＡＲ－Ｔ或ＴＩＬ产品（图２）。

图２．　ＦＤＡ批准的ＣＡＲ－Ｔ和ＴＩＬ疗法临床现状

如前文所述，获批ＣＡＲ－Ｔ均针对血液癌症。而且ＣＡＲ－Ｔ疗法占血液癌症细胞和基因治疗临床试验的８０％（图３）。但针对实体瘤的ＣＡＲ－Ｔ疗法也取得了长足的发展，去年有将近７０项临床ＣＡＲ－Ｔ研究针对实体瘤展开（图３），数量上与血液癌症ＣＡＲ－Ｔ临床研究可比。

图３．　血液癌症和实体瘤细胞与基因临床研究数量逐年走势图

ＣＡＲ－Ｔ疗法靶点

从靶点的角度来看，ＣＡＲ－Ｔ靶向的主要还是ＣＤ１９，ＢＣＭＡ和ＣＤ２２，但绝对数量从２０２１年开始逐年下降。ＣＡＲ－Ｔ疗法靶点选择已经逐渐呈现出百花齐放的态势，有越来越多新的靶点进入了临床研究（图４）。

图４．　ＣＡＲ－Ｔ靶点分布图

ＣＡＲ－Ｔ疗法普及及接受程度

以ＣＡＲ－Ｔ疗法重点针对的血液癌症多发性骨髓瘤为例看ＣＡＲ－Ｔ疗法的应用程度，在晚期多发性骨髓瘤治疗中，ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法在美国占有５％的份额，在欧盟四国及英国占有２％的份额（图５）。

图５．　ＣＡＲ－Ｔ疗法以及其它模态药物在美国和ＥＵ４＋英国晚期多发性骨髓瘤市场份额对比图

实施ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法相对复杂，因此只有一小部分癌症中心有经验或获得提供这些治疗的资格。这些中心必须配备处理可能出现的任何不良事件的设备，这通常是大型医院系统才具备的条件。目前经认证的治疗中心的可用性因国家而异，并且集中在高收入国家。

２０２３　年全球有５２２个经认证的治疗中心，其中美国有１９８个，高于２０２０年底的１４２个。２０２３年全球有２０６９个试验站点，比２０２０年的１２９７个增加了６０％。其中中国拥有３８８个试验站点（图６）。中国也正在进行大量ＣＡＲ－Ｔ研究。中国拥有第二多的试验中心，但获得认证的治疗中心目前相对较少，这与商业化ＣＡＲ－Ｔ疗法数量有一定的关联。

图６．　ＣＡＲ－Ｔ疗法试验站点和治疗中心数量全球分布图

对于可能有资格接受ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法治疗的患者来说，由于治疗过程非常复杂，整个过程中存在许多障碍，导致患者无法接受治疗。必须在转诊中心、ＣＡＲ－Ｔ治疗中心评估转诊患者是否符合治疗资格。

在主要市场中，平均只有４７％被推荐转诊的患者最终接受了ＣＡＲ－Ｔ治疗。巴西只有２５％的转诊患者接受了治疗，而意大利的患者比例高达７０％（图７）。

不同国家的患者不接受ＣＡＲ－Ｔ治疗的原因各不相同。最主要的原因在于患者的健康状况（６２％）和疾病进展（７９％）程度（图７）。在很多国家，医生认为报销是治疗的障碍，因为这些疗法在大多数国家都是通过社会保障报销的。

然而美国的报销障碍更高，因为居民主要通过私人保险获得保障，而巴西的可用疗法比其他国家少，报销限制也更多。

图７．　接受ＣＡＲ－Ｔ治疗的转诊患者比例，以及拒绝ＣＡＲ－Ｔ疗法的原因分布

患者未接受ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法治疗的最常见原因是疾病的进展和患者健康状况不佳。这是由于需要来自患者的健康Ｔ细胞以及复杂的治疗过程，因此年龄较大、体质较差的患者通常不符合治疗条件，或者从ＣＡＲ－Ｔ治疗中获得的疗效较差。

接受ＣＡＲ－Ｔ治疗的弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤患者通常年龄较轻、体质较好，较少有并发症。接受ＣＡＲ－Ｔ治疗的患者中，超过半数年龄在６０岁以下，而未接受ＣＡＲ－Ｔ治疗的患者中，不到三分之一年龄在６０岁以下。

接受ＣＡＲ－Ｔ治疗的患者中，５７％没有合并症，而未接受ＣＡＲ－Ｔ治疗的患者中，２８％至少有一种合并症，主要是糖尿病和心脏问题。

ＣＡＲ－Ｔ治疗向早期治疗线转移可能会导致更好的患者预后，同时应注意在疾病进展到无法接受治疗之间就开始ＣＡＲ－Ｔ的疗法，这将使患者从ＣＡＲ－Ｔ中收获最大的疗效。

ＣＡＲ－Ｔ前景与市场预测

预计２０２８年ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法将成为细胞基因疗法类别中收入最高的驱动因素之一，大型制药公司将位居榜首。多发性骨髓瘤市场预计将获得可观的收入，其中强生公司的Ｃａｒｖｙｋｔｉ和ＢＭＳ的Ａｂｅｃｍａ有望实现年销售额４７亿美元的高度。

非霍奇金淋巴瘤也有望成为关键疾病领域，吉利德的Ｙｅｓｃａｒｔａ和Ｔｅｃａｒｔｕｓ预计分别带来２４亿美元和６．４亿美元收入，ＢＭＳ的Ｂｒｅｙａｎｚｉ的销售额预计达到１９亿美元。

预计到２０３２年，全球ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法市场规模将从２０２３年的２１亿美元增至２２２亿美元，２０２４－２０３２年的复合年增长率为３０％。

ＣＡＲ－Ｔ疗法治疗费用差异很大，从每位患者５０万美元到１００万美元以上不等，这带来了巨大的经济障碍。此外，由于需要输注改性的Ｔ细胞并随后监测患者的病情，这些疗法通常需要住院治疗，额外也在８万美元左右。

ＣＡＲ－Ｔ治疗策略面临着肿瘤耐药性、细胞功能有限和实体瘤复杂性等障碍。将其他治疗方法与ＣＡＲ－Ｔ相结合有助于从多个角度应对癌症，增强工程免疫细胞的有效性并控制副作用。这些联合疗法包括检查点抑制剂、ＢｉＴＥ（双特异性Ｔ细胞接合剂）、细胞因子、溶瘤病毒和靶向疗法等。超过６５％的正在进行的临床试验涉及联合疗法，表明这些疗法具有提升ＣＡＲ－Ｔ治疗效果的巨大潜力。

编者按：

展望未来，ＣＡＲ－Ｔ疗法在细胞基因疗法市场中的地位将得到进一步提升。然而，ＣＡＲ－Ｔ疗法的普及和接受程度仍然面临挑战。首先，治疗过程复杂，需要高度专业的医疗团队进行操作；其次，成本高昂，限制了其在广大患者中的应用。尽管如此，随着技术的进步和治疗经验的积累，ＣＡＲ－Ｔ疗法的适用范围和患者受益有望不断提高。

参考文献

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(文章来源于健康界)